專業開講|人與微生物的戰爭

人與微生物的戰爭 談免疫系統的過敏反應
文 / 生物科技學系教授 李御賢

編者案:本校生物科技系與林口長庚醫院,有長期研究與教學合作。在2019年8月,生科系李御賢教授參與長庚醫院癌症疫苗暨免疫細胞治療核心實驗室主任洪舜郁教授、皮膚部及藥物過敏中心及人類全基因體疾病研究核心實驗室鐘文宏主任及陽明大學藥理學研究所朱慕慈博士,及法國、美國、德國、西班牙、泰國等醫師的研究團隊,花了5年時間,比對國內和歐美的史蒂文生症候群病人免疫系統中「特異性T細胞受體(TCR)」的差異,並進行細胞及動物實驗,終於解開這個複雜的藥物過敏疾病的機制。此成果刊登於2019年8月的國際知名期刊《自然通訊期刊(Nature Communications)》。這項研究成果,獲得很多媒體報導,本刊特請參與此計畫的李御賢教授分享此研究過程。

生物最基本的遺傳密碼是去氧核醣核酸 (DNA),而DNA是由四種核苷酸A、T、C、G組成;每個人類細胞有30億個核苷酸,細菌中有10萬個核苷酸。在生物與微生物間的戰爭中,有不同層次的策略,都與DNA有關。

不同生物層次的競爭策略

首先從最低層的細菌抵抗病毒的故事講起。攻擊細菌的病毒稱為噬菌體,細菌中有一種會認識特定六個DNA序列(如CCCGGG)的限制酵素,看到噬菌體中如果有CCCGGG的序列,就把他切除,進而消滅噬菌體。有趣的是,難道細菌中沒有CCCGGG序列嗎?原來細菌中的CCCGGG序列的C會戴一頂帽子變成CC©GGG,使得限制酵素不認識,而不會自己切除自己。
然而,噬菌體也會演化為序列中沒有CCCGGG序列,進而逃避細菌限制酵素的攻擊。下一步,細菌就會則演化出認識其它特定六個DNA序列(如ACCGGT)的限制酵素,來切除演化後的噬菌體。因此,細菌與噬菌體間,就陷入這種永無止盡的戰爭中。
到了植物層次。植物病毒會先進入植物細胞的細胞質中,並產生大量病毒的核糖核酸(RNA)序列,因為RNA是單股結構,有時候會”巧合的”形成雙股RNA。植物細胞於是發展出一套免疫系統,只要看到雙股RNA就把他切除,並同時記憶這段雙股RNA序列,針對其單股的RNA序列進行切除。演化上植物病毒避免產生會「巧合的」形成雙股RNA的序列,而植物則發展出能更有效看到雙股RNA的系統。

人類精密的免疫系統 可測量抗體種類

到了人類的層次,有更多種類的病毒(或細菌),因此人類發展出一套精密的免疫系統,利用「特異性T細胞受體(TCR)」抗體來辨識外來(細菌)抗原。歷史上,常常會論戰倒底是「時勢(事)造英雄」,還是「英雄創造時勢(事)」? 從另一個角度來問這個問題,可能比較簡單,即「沒有時勢時,英雄是不是還在那裡」?
我將能辨識外來抗原的抗體稱作英雄,而外來抗原(細菌)則是時勢。我的答案是,沒有時勢(抗原)時,英雄(抗體)就在那裡等待時機出頭。待時勢(抗原)時出現時,相對應的英雄(抗體)就會出頭解決時勢(抗原)的問題。此時,如果英雄(抗體)太強,雄據一方,為所欲為,那就是一場災難(產生過敏反應)。或者、如果時勢(抗原)出現時,沒有相對應的英雄(抗體)在那裡等待,這時就會有動盪(例如生病),要等待相當長的時間,才會有相對應的英雄(抗體)出現。
那麼,一個人到底有多少種抗體?每個人的抗體有多不一樣?這個簡單的問題,事實上是在這十年內,才被仔細的研究清楚。隨著DNA定序技術的快速發展,只要1000美元與不到一週的時間,就可以定序出人類全部的30億個核苷酸序列。在與林口長庚醫院合作中,利用抗體的DNA定序技術,知道一個人身上有大於五萬種以上的抗體,並且知道一個人抗體種類會隨年齡增加或疾病狀態時而減少。而抗體減少即表示免疫力的下降,因此經由抗體的DNA定序,可以回推人的免疫能力。

免疫系統過於活躍 可能產生過敏反應

但是,因為人類有精密的免疫系統,有時候免疫系統過於活耀(英雄或抗體太強了),就產生過敏反應。如2002-2003年,出現全新的SARS病毒,就是人類從來沒有看過的病毒。換言之,也就是沒有相對應的抗體可以與其相對抗,而這個新病毒令人體免疫系統產生過敏反應,攻擊吞噬人體健康的肺細胞,造成「嚴重急性呼吸道症候SARS」。
史蒂文生症候群的病人也是同樣原理,因為病人對藥物過敏,產生特定抗體,而這個特定抗體與人體免疫系統產生交替作用後,使病人產生更嚴重的藥物過敏反應。全台灣每年約有4萬人接受「癲能停」藥物治療,其中1%會出現史蒂文生症候群。台灣目前有很多藥害救濟的案例,都是史蒂文生症候群病人。
這次與林口長庚醫院的合作成果,即是經由抗體的DNA定序,找到史蒂文生症候群病人免疫系統中「特異性T細胞受體(TCR)」特定抗體的蛋白質序列,這對史蒂文生症候群的治療開啟一個新的方向。

生物醫學研究能造福病人

2014年時,生科系與林口長庚醫院進行另一個相關研究「服用癲能停藥物引起史蒂文生症候群的藥物基因體研究」。發現代謝基因(CYP)的一個核苷酸的點突變,引起無法有效代謝排除「癲能停」藥物,而癲能停再與人體免疫系統產生交替作用後,使病人產生嚴重藥物過敏反應。此成果已刊登於國際知名期刊《美國醫學會雜誌(JAMA)》。在臨床上,可先檢測CYP基因是否異常,再決定可否服用「癲能停」藥物。
2015年以後,台灣「癲能停」藥物產生史蒂文生症候群的藥害救濟案例,已明顯降低的趨勢,顯示生物醫學的研究,的確是能造福病人。

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編輯|陳瑞斌

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